消失的微生物 第十章胃灼熱
發(fā)布人：奧姆龍 時(shí)間：2020-12-30 閱讀：1650
食管是一段約20厘米長(zhǎng)的管道，上承咽喉，下接胃部。與胃部類似，食管的整個(gè)內(nèi)壁都是潤(rùn)滑的黏液層，可以幫助食物向下運(yùn)輸。每一次你咀嚼完食物的時(shí)候，食管上部的一 束肌肉會(huì)張開(kāi)，完成吞咽動(dòng)作。如果你現(xiàn)在咽一口空氣，你 就可以感受到它們。
在食管的底部還有另外一群肌肉，它們控制著通往胃部的要塞。當(dāng)食物在食管里積累的時(shí)候，這部分括約肌便打開(kāi)，食物從而滑進(jìn)胃里。當(dāng)食管空著的時(shí)候，它們則關(guān)閉。這樣，食物可以有序地逐步滑到胃里，基本上就像一條單行道。雖然吞咽的動(dòng)作受意識(shí)控制，底部括約肌的開(kāi)啟或關(guān)閉卻不受人的控制。
當(dāng)你的食管一切正常，而且你也沒(méi)有進(jìn)食的時(shí)候，這部分括約肌就保持關(guān)閉狀態(tài)一胃酸或胃部的食物不會(huì)反沖到食管里。但是如果它關(guān)不緊，你就會(huì)體會(huì)到食管反流、胃酸上涌至食管帶來(lái)的灼痛感。
胃反流往往都是偶爾發(fā)作一次，而且它本身也不是大毛病。等一陣子它就好了，大不了吃上兩片抗酸藥。不過(guò)，一旦胃反流成了慢性疾病，你就有可能患上胃食管反流疾病 (gastroesophageal reflux disease,縮寫為 GERD) o 這種疾病極為糟糕，它每天都會(huì)折磨你。除了胃灼熱，患者還會(huì)感到惡心、胃反酸、吞咽困難、胸悶。食管不斷地受到刺激，最終可能會(huì)瘢痕化。胃食管反流疾病現(xiàn)在是發(fā)達(dá)國(guó)家里增長(zhǎng)最迅速的疾病之一。以美國(guó)為例，10%?20%的成年人都受其困擾。
也許幽門螺桿菌也參與了食管疾??？引起我如此思考的機(jī)緣頗為巧合。還記得在1987年，吉列爾莫和我開(kāi)發(fā)出了檢測(cè)幽門螺桿菌的血清試劑盒，雖然我自己沒(méi)有什么感覺(jué), 但是我的檢查結(jié)果是陽(yáng)性。之后幾年，我們開(kāi)始用我的血清從潰瘍病患者體內(nèi)常見(jiàn)的毒性幽門螺桿菌里鑒定毒性蛋白。19年，我們發(fā)現(xiàn)了CagA蛋白，后來(lái)發(fā)現(xiàn)它也與胃癌相關(guān)。
我的父親患有潰瘍病。我的母親來(lái)自東歐，那里胃癌的發(fā)病率很高。鑒于我的家族史，我是否可能會(huì)患胃癌呢？雖然我攜帶著幽門螺桿菌，而且我知道它們跟潰瘍病及胃癌都有密切的關(guān)聯(lián)，但是我感覺(jué)良好。不過(guò)，如果我當(dāng)真相信自己的研究結(jié)果，那么我就應(yīng)該服用抗生素，徹底清除幽門螺桿菌，以觀后效。將潛在的禍害消滅于萌芽之中，何必亡羊再補(bǔ)牢呢？
要完成這個(gè)實(shí)驗(yàn)，我需要同道中人的幫助。我找了同事理查德?皮克(Richard Peek),他剛剛完成了腸胃病學(xué)方面的訓(xùn)練，可以做內(nèi)窺鏡檢查。我們的計(jì)劃是這樣的：他將一根導(dǎo)管沿著我的鼻腔，經(jīng)過(guò)喉嚨，穿過(guò)食管，探入胃部。在伸入及取出導(dǎo)管的過(guò)程中，他可以進(jìn)行仔細(xì)的檢査。通過(guò)導(dǎo)管，他也可以將一個(gè)微小的像剪刀一樣的設(shè)備送進(jìn)胃里，取樣進(jìn)行活體組織檢查。
另外一個(gè)同事，約翰?阿瑟頓(John Atherton),從英國(guó)遠(yuǎn)道而來(lái)跟我們一起研究幽門螺桿菌。他將負(fù)責(zé)處理活體組織樣品，并在培養(yǎng)皿中分離出我胃里的幽門螺桿菌菌株。 吉列爾莫將檢查我血清中的抗體水平。然后，在我服用治療幽門螺桿菌的抗生素之后，我們將會(huì)檢査抗體水平是否會(huì)隨時(shí)間而下降。
方案擬定，只待執(zhí)行。我沒(méi)有料到的是胃鏡切片的過(guò)程如此痛苦。在做胃鏡那天，瑞克(理查德的昵稱)給我服用了安定劑，大大降低了我對(duì)痛苦的記憶。這的確管用。只有一件事是例外：每一次他將胃鏡插入我的胃部并取樣的時(shí)候，我都想嘔吐——他一共做了17次。為什么做這么多次？ 我們都是科研人員，既然我主動(dòng)請(qǐng)纓，干脆多取點(diǎn)樣，方便未來(lái)的研究。
檢查一結(jié)束，他們就告訴我說(shuō)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何異常，更別提胃潰瘍了。我并不意外，但是這仍然是個(gè)好消息。約翰將我胃里的3份樣品進(jìn)行培養(yǎng)，等待細(xì)菌生長(zhǎng)。然后，我服用了10天的抗生素。我們等啊，等啊，等。
令我意外的是，沒(méi)有任何幽門螺桿菌長(zhǎng)出來(lái)，一個(gè)細(xì)菌都沒(méi)有。血清測(cè)試已經(jīng)表明我是攜帶者，但是它們?cè)谀膬耗?？我們猜測(cè)，盡管血清檢測(cè)顯示我的抗體水平較高，但是有可能我攜帶的細(xì)菌非常之少?；蛘撸咚降目贵w恰恰抑制了這些細(xì)菌，盡管并沒(méi)有清除它。這有點(diǎn)類似于河蚌將沙礫裹成了珍珠——河蚌固然無(wú)法清除沙礫，但是可以包裹上它，使它不那么刺激。在接下來(lái)的一年里，我們幾乎每個(gè)月都收集血樣進(jìn)行分析，吉列爾莫發(fā)現(xiàn)我的抗體水平在穩(wěn)步且顯著地降低——是典型的抗生素治療成功的表現(xiàn)。現(xiàn)在我終于可以長(zhǎng)吁一口氣了。我得胃癌的概率幾近于零。
然而，奇怪的事情發(fā)生了。大約在我體內(nèi)的幽門螺桿菌被清除的半年之后，我開(kāi)始時(shí)不時(shí)地在飯后或者晚上感到胃灼熱——之前這從未發(fā)生過(guò)。我開(kāi)始思索胃灼熱是否與我服用抗生素有關(guān)。在參加醫(yī)學(xué)會(huì)議的時(shí)候，我從醫(yī)生那里聽(tīng)說(shuō) 過(guò)有些時(shí)候抗生素確實(shí)會(huì)有“胃灼熱”的副作用，但是還從來(lái)沒(méi)有人仔細(xì)地進(jìn)行過(guò)研究。
如果胃食管反流疾病沒(méi)能得到及時(shí)治療，它會(huì)引起更加嚴(yán)重的疾病，比如組織損傷（稱為巴雷特食管癥）并逐漸惡化成肺腺癌。在過(guò)去，幾乎所有的食管癌變都發(fā)生在食管中上部、靠近口腔部分，并不引起肺腺癌。但是，自從巴雷特食管癥在1950年首次被鑒定以來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)它往往伴隨著食管下部或者胃上部的病變，不時(shí)會(huì)演變成肺腺癌。食管肺腺癌曾經(jīng)非常罕見(jiàn)（在美國(guó)所有的食管癌中僅占5%）,目前卻成了所有主要癌癥類型中增長(zhǎng)最為迅猛的一個(gè)——在過(guò)去的30年里，它增長(zhǎng)了6倍，在美國(guó)所有食管癌中占的比例超過(guò)了 80%,并且在發(fā)達(dá)國(guó)家里持續(xù)攀升。
我們當(dāng)時(shí)還不知道這些統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。雖然有許多理論試圖解釋這些現(xiàn)象，但是沒(méi)有人知道為什么如此眾多、且彼此相關(guān)的疾病增長(zhǎng)得如此迅猛：最為溫和常見(jiàn)的胃食管反流疾病，從1930年開(kāi)始增長(zhǎng)；更為嚴(yán)重罕見(jiàn)的巴雷特病癥，自1950年開(kāi)始增長(zhǎng)；還有令人聞之色變的肺腺癌，自1970年開(kāi)始增長(zhǎng)。更重要的是，它們彼此顯然是有關(guān)聯(lián)的。
在這個(gè)時(shí)候，我們的研究重點(diǎn)還是幽門螺桿菌如何對(duì)胃 造成了傷害。瑞克?皮克，給我做胃鏡檢査的醫(yī)生，研究的是cagA陽(yáng)性菌株（毒性最強(qiáng)）與cagA陰性菌株（毒性較弱）對(duì)胃部的作用有何不同。鑒于幽門螺桿菌與眾多細(xì)菌之間的關(guān)聯(lián)已經(jīng)被人研究過(guò)了，我建議瑞克研究它們與胃食管反流疾病的關(guān)聯(lián)。我們可以用血清試劑盒檢測(cè)胃食管反流疾病患者是否比食管正常的人含有更多的幽門螺桿菌。瑞克與克利夫蘭醫(yī)院里專門研究胃食管反流疾病的同事們一道，收集了大量的血清樣本。然后，吉列爾莫進(jìn)行了血清測(cè)試。像往常一樣，這些都是單盲測(cè)試，他不知道哪些樣本來(lái)自正常人，哪些來(lái)自胃食管反流疾病患者。
意外的是，我們并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌與食管反流之間有正相關(guān)——實(shí)際發(fā)現(xiàn)的是負(fù)相關(guān)，也就是說(shuō)，不攜帶螺桿菌的病人患胃食管反流疾病的概率更大，是攜帶者的兩倍。后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)這個(gè)比例甚至高達(dá)8倍。這到底是怎么回事？
我們知道cagA陽(yáng)性菌株毒性更強(qiáng)，因此我詢問(wèn)了瑞克在這些病人中cagA的相關(guān)性研究。他告訴我，CagA蛋白與胃食管反流疾病之間也呈負(fù)相關(guān)，而且相關(guān)性更強(qiáng)。也就是說(shuō)，CagA蛋白越少，胃食管反流疾病越強(qiáng)。這與我們之前的期待恰恰相反。
當(dāng)時(shí)，我對(duì)胃食管反流疾病知之甚少，于是我詢問(wèn)了瑞克胃食管反流疾病的發(fā)病率是否也在增長(zhǎng)。當(dāng)他確認(rèn)了情況 確實(shí)如此之后，我們對(duì)幽門螺桿菌的研究又開(kāi)拓出了一個(gè)新領(lǐng)域。
早期的研究為“幽門螺桿菌可以抑制胃食管反流疾病”的假說(shuō)奠定了基礎(chǔ)。負(fù)相關(guān)性的確存在，對(duì)此我們很有把握。但是這意味著什么呢？什么導(dǎo)致了它的出現(xiàn)？這種生活在胃部，參與了潰瘍病及胃癌的微生物是怎樣保護(hù)食管的？有沒(méi)有可能是食管疾病清除了這些微生物呢？
多年以來(lái)，德國(guó)的一個(gè)研究小組一直在用抗生素清除幽門螺桿菌來(lái)治療十二指腸潰瘍患者。他們開(kāi)始研究這種治療的結(jié)果如何。三年之后，他們檢測(cè)了患者的胃部及食管。對(duì)接近一半的患者來(lái)說(shuō)，治療都是有效的——體內(nèi)的幽門螺桿菌被清除干凈了。但是對(duì)另外一半患者，治療失敗了——幽門螺桿菌依然存在。在早期清除幽門螺桿菌的治療中，這是很常見(jiàn)的現(xiàn)象。今天，醫(yī)生使用不同的處方，成功率超 過(guò)80%。
在比較這兩組結(jié)果的時(shí)候，德國(guó)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在那些幽門螺桿菌依然存在的患者身上，12.9%的人患有食管反流，而在治療成功的人身上，這個(gè)比例接近26%。這個(gè)結(jié)果相當(dāng)驚人，而且為我們的假說(shuō)提供了更直接的證據(jù)：清除幽門螺桿菌導(dǎo)致了食管反流的增加。
這個(gè)領(lǐng)域的許多研究人員從多個(gè)技術(shù)層面攻擊這篇論 文，認(rèn)為它有設(shè)計(jì)漏洞。在隨后幾年的學(xué)術(shù)會(huì)議里，到處都 能聽(tīng)到對(duì)它的批評(píng)之聲。但是它吸引了我的注意。據(jù)我了 解,這項(xiàng)研究的領(lǐng)銜專家，喬基姆-拉本茨(Joachim La Benz)是一位嚴(yán)肅認(rèn)真的科學(xué)家。
在隨后的幾年，我的課題組與世界各地的同行們進(jìn)行了 更多的研究。我們的結(jié)果揭示出了同樣的規(guī)律：幽門螺桿菌 與胃食管反流疾病、巴雷特食管病以及肺腺癌之間都具有負(fù) 相關(guān)。攜帶著cagA陽(yáng)性菌株越多的人，患食管疾病的概率 就越低。
這確實(shí)是一個(gè)難題。幽門螺桿菌——這個(gè)壞家伙——怎 么可能保護(hù)食管？cagA陽(yáng)性菌株毒性最強(qiáng)，怎么偏偏是它 最能保護(hù)食管？
我們不妨將目光投向胃酸來(lái)尋找線索。胃酸可以殺死絕 大多數(shù)細(xì)菌，但是在億萬(wàn)年的演化之中，幽門螺桿菌“摸 索”出了在酸性環(huán)境下生存下來(lái)的策略。在一定意義上，幽 門螺桿菌喜歡酸性環(huán)境——這固然提高了它們的生存代價(jià)，卻也趕走了許多競(jìng)爭(zhēng)者。敵人的敵人就是朋友。
事實(shí)上，包括我的課題組在內(nèi)的許多實(shí)驗(yàn)室對(duì)此進(jìn)行了 大量的研究，結(jié)果表明：幽門螺桿菌可以通過(guò)引起炎癥反應(yīng) 影響胃部的荷爾蒙，調(diào)節(jié)胃酸的分泌。在人生的頭十年里， 這套平衡胃酸的系統(tǒng)工作得相當(dāng)不錯(cuò)。在顯微鏡下，這些分 泌胃酸的腺體好像是隨風(fēng)擺動(dòng)的蕨類植物。不過(guò)隨著年齡的 增長(zhǎng)，慢性炎癥開(kāi)始侵襲胃壁細(xì)胞，在幽門螺桿菌岀現(xiàn)的地 方，侵襲則更為嚴(yán)重。于是，分泌胃酸的腺體開(kāi)始萎縮消 退，引起萎縮性胃炎。這個(gè)時(shí)候，它分泌的胃酸就會(huì)越來(lái)越 少。因此，胃潰瘍也會(huì)消失。施瓦茨的格言——沒(méi)有胃酸就 沒(méi)有胃潰瘍——依然成立。
但是，假如有人從未在兒童時(shí)代獲得過(guò)幽門螺桿菌，或者攝入了大量的抗生素之后這些細(xì)菌消失了，那么他們年過(guò)40之后胃酸的水平就會(huì)很高。于是，在漫長(zhǎng)的人類歷史中， 首次岀現(xiàn)了許許多多的人，他們已近中年但胃酸分泌依舊旺 盛。對(duì)于這些人，上涌至食管的胃部物質(zhì)酸性很強(qiáng)，而且含 有更多的消化酶，因而更具破壞性。今天的兒童身上幽門螺 桿菌數(shù)量更低，而且大多數(shù)兒童在成長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中都借助了 與以往不同的酸性調(diào)節(jié)過(guò)程——幽門螺桿菌是不在其中的。 在以前，兒童極少胃反流，但是今天這樣的例子越來(lái)越多， 而且許多兒童需要接受藥物治療以降低其胃酸水平。這些事 件之間是否相關(guān)呢？
我們發(fā)現(xiàn)，雖然一開(kāi)始我們認(rèn)為幽門螺桿菌是病原體, 但是它實(shí)際上亦敵亦友：隨著人的衰老，它會(huì)增加你患胃潰瘍與胃癌的概率；與此同時(shí)，它也保護(hù)了食管，降低你患胃食管反流疾病或者其他一系列癌癥的概率。隨著幽門螺桿菌 的消失，胃癌發(fā)病率開(kāi)始降低，但是食管腺癌的發(fā)病率卻在 逐年攀升。這是雙面共生的經(jīng)典案例，證據(jù)確鑿。
網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)載《消失的微生物》作者馬丁?布萊澤。