我沒(méi)有放棄，而是繼續(xù)求索。我們是否可以在其他不同的人群里驗(yàn)證我們的假說(shuō)呢？如果我們的發(fā)現(xiàn)確實(shí)是真的，那么它們應(yīng)該是可重復(fù)的。我想到了之前進(jìn)行的一項(xiàng)大規(guī)模研究，稱為第三次國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)診斷調(diào)查計(jì)劃(The Third National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES三號(hào)計(jì)劃)。該研究篩選了兩萬(wàn)民眾作為全美國(guó)人口的代表，分別在1988年和1994年進(jìn)行了一系列健康檢查。
      血液測(cè)試結(jié)果依然保留著，其中包括受試者的幽門螺桿菌水平。2006年，在我的辦公室里，我向陳虞博士，紐約大學(xué)的一位年輕的流行病專家，提議我們用這些數(shù)據(jù)來(lái)檢驗(yàn)“幽門螺桿菌與哮喘之間負(fù)相關(guān)”的假說(shuō)。她答應(yīng)了，并從 NHANES三號(hào)計(jì)劃7600多人的病史當(dāng)中找到了哮喘病與幽門螺桿菌相關(guān)的記錄。之前，瓊的研究涉及了500多人，從研究的角度講，已經(jīng)不小了。但是NHANES三號(hào)研究是之前的15倍之多。
      2006年5月5號(hào)，陳虞給我發(fā)了封電子郵件：“我對(duì) NHANES的數(shù)據(jù)進(jìn)行了一些分析……”她寫道，“……結(jié)果有點(diǎn)奇怪”當(dāng)時(shí)我正要去趕一趟飛往芝加哥的航班，所以我馬上合上電腦塞進(jìn)包里就啟程了。幾個(gè)小時(shí)之后，在安靜的機(jī)艙內(nèi)，我重新打開了電腦。結(jié)果非常清楚：陳虞的工作非常漂亮，她的研究表明，在NHANES三號(hào)數(shù)據(jù)里幽門螺桿菌與哮喘之間確實(shí)存在負(fù)相關(guān)。而且在cagA陽(yáng)性菌株里的效果更加顯著。事實(shí)上，它們之間的差異也接近40%,這與瓊的研究發(fā)現(xiàn)幾乎一致。
      這是第二次大規(guī)模的獨(dú)立單盲實(shí)驗(yàn)，而且與第一次的結(jié)果幾乎完全一致。這無(wú)法用隨機(jī)事件解釋。雖然還有其他方面的事情需要考慮，而且這些數(shù)據(jù)并沒(méi)有揭示其中的因果關(guān)聯(lián)，但是在那一刻，飛機(jī)平穩(wěn)地飛行，引擎隱隱地作響，鄰座安靜地打盹，而我的內(nèi)心是止不住的狂喜：那一刻，我知道這個(gè)假說(shuō)是正確的！這感覺(jué)就像經(jīng)歷了千辛萬(wàn)苦的攀登終于登上了峰頂一 這是一次刻骨銘心的高峰體驗(yàn)。
      陳虞的研究也發(fā)現(xiàn)了更多的細(xì)節(jié)。所有的負(fù)相關(guān)都在15 歲以下的孩子身上出現(xiàn)。這種相關(guān)性僅在兒童期發(fā)作的哮喘里出現(xiàn)，在成人階段發(fā)作的哮喘里卻沒(méi)有。雖然哮喘的病例自第二次世界大戰(zhàn)以來(lái)有所增加，但是它主要的增長(zhǎng)來(lái)自兒童。在發(fā)達(dá)國(guó)家里，無(wú)論是城市還是鄉(xiāng)村的兒童都受到了影響，但是貧窮人家的孩子受的影響更大。有許多理論來(lái)解釋這種現(xiàn)象，其中一個(gè)流行的理論認(rèn)為，貧窮人家的兒童更經(jīng)常接觸蟑螂或其他昆蟲，因而誘發(fā)了哮喘。但是，不是所有接觸過(guò)蟑螂的兒童都患上了哮喘，而且，許多身患哮喘的兒童壓根兒就沒(méi)見(jiàn)過(guò)蟑螂的模樣。對(duì)我來(lái)說(shuō)，人在接觸蟑螂之后出現(xiàn)過(guò)敏及喘鳴不難理解。問(wèn)題在于，為什么有些兒童在接觸蟬螂之后安然無(wú)恙，而有些兒童卻患上了疾??？
      NHANES三號(hào)計(jì)劃的記錄里同樣包含了花粉癥（又稱過(guò)敏性鼻炎）的數(shù)據(jù)。在這里，我們?cè)僖淮沃辉趦和砩习l(fā)現(xiàn)了負(fù)相關(guān)，而且發(fā)現(xiàn)cagA陽(yáng)性菌株的作用更加明顯。這項(xiàng)工作提供的證據(jù)表明，兒童胃里的幽門螺桿菌可能保護(hù)他們不得花粉癥。如同哮喘一樣，花粉癥在兒童體內(nèi)出現(xiàn)得越來(lái)越頻繁，而這一切都伴隨著幽門螺桿菌的消失。NHANES三號(hào)計(jì)劃是一個(gè)資源寶庫(kù)（我們納的稅畢竟沒(méi)有白費(fèi)）。陳虞得以將幽門螺桿菌的信息與2400多人的皮 膚過(guò)敏測(cè)試的結(jié)果聯(lián)系起來(lái)。所有6項(xiàng)過(guò)敏測(cè)試研究均表明，過(guò)敏與幽門螺桿菌呈負(fù)相關(guān)，其中4項(xiàng)（豚草、黑麥、 薊草、鏈格孢真菌）的差異具有統(tǒng)計(jì)上的顯著性。如同在哮喘和花粉癥中見(jiàn)到的那樣，攜帶幽門螺桿菌的人更少發(fā)生皮膚過(guò)敏。必須澄清一點(diǎn)，我并沒(méi)有暗示幽門螺桿菌與這些過(guò)敏有任何直接關(guān)聯(lián)。但是，幽門螺桿菌似乎對(duì)免疫具有廣泛的作用，它們可以關(guān)閉人們的某些過(guò)敏反應(yīng)。
      這些額外的發(fā)現(xiàn)非常重要，三種不同但彼此相關(guān)的疾 病——哮喘、花粉癥、皮膚過(guò)敏，與幽門螺桿菌都存在負(fù)相關(guān)。它們也在更大的樣本中支持了我們的假說(shuō)。陳虞和我又進(jìn)行了另一項(xiàng)大規(guī)模研究。我們對(duì)參與了1999年NHANES 計(jì)劃但是在十年之后的研究進(jìn)行了分析，結(jié)果依然吻合。在科學(xué)研究中，單一的研究往往不足以證實(shí)一個(gè)論點(diǎn)，多項(xiàng)研究都得出了一致的結(jié)論才更有說(shuō)服力。由于哮喘與胃食管反流疾病的關(guān)系，我也著手研究前 者。我曾經(jīng)也相信胃食管反流導(dǎo)致哮喘是由于胃酸、膽汁或 其他刺激性物質(zhì)接觸了食管下部，并經(jīng)食管上涌到氣管。但是這個(gè)理論沒(méi)有解釋花粉癥或皮膚過(guò)敏，顯然，它們與食管沒(méi)什么關(guān)系?？紤]到這些疾病都是免疫失調(diào)綜合征，問(wèn)題于是變成了：幽門螺桿菌是否會(huì)影響免疫系統(tǒng)？更進(jìn)一步的問(wèn)題是：胃部的細(xì)菌如何影響了人的免疫水平？
      最終，我的結(jié)論可以追溯到羅賓?沃倫最初的觀察：胃炎患者的胃壁里積累了大量的炎癥細(xì)胞與免疫細(xì)胞。問(wèn)題在于，哪種胃壁是正常的呢？是沒(méi)有幽門螺桿菌，只有少數(shù)免疫細(xì)胞（沒(méi)有胃炎）的現(xiàn)代胃壁，還是有幽門螺桿菌和大量免疫細(xì)胞（有胃炎）的遠(yuǎn)古胃壁呢？如同腸道，你的胃壁里含有多種參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞。其中有白細(xì)胞，有些可以抵御感染，有些則起著調(diào)控免疫的作用。你的胃里還有所謂的樹突狀細(xì)胞，它們的胞體有著長(zhǎng)長(zhǎng)的延伸部位，可以感受到附近的細(xì)菌并對(duì)它們做出反應(yīng)。當(dāng)這些樹突狀細(xì)胞被細(xì)菌或者其分泌物激活時(shí)，它們會(huì)拉響警報(bào)，告知你體內(nèi)維持治安的關(guān)鍵細(xì)胞——淋巴細(xì)胞和白細(xì)胞。
      淋巴細(xì)胞以多種方式提高了我們的免疫力。它們同樣具 有“智能”，因?yàn)樗鼈兙哂杏洃浟?。我們每個(gè)人都有大量記憶細(xì)胞，如同一支軍隊(duì)，它們往往會(huì)記住某一次感染事件中的某些化學(xué)信息，比如前一次感染細(xì)菌的細(xì)胞壁成分。這些記憶使得你的身體可以盡快對(duì)危險(xiǎn)做岀反應(yīng)，當(dāng)同樣的危險(xiǎn)再次出現(xiàn)，可以聚集起更大的力量予以反擊。每一次兒童的喉嚨受到鏈球菌感染，他們的身體對(duì)細(xì)菌成分會(huì)獲得更多的記憶，最終身體對(duì)它們完全免疫，即使再次遇到它們，也不會(huì)有任何的不適。疫苗及加強(qiáng)疫苗正是利用了“免疫記憶”的能力為我們提供了強(qiáng)大的免疫力。
      因此就不難理解，你的消化道里，從最上端到最下端, 到處是可以感知細(xì)菌的樹突狀細(xì)胞和對(duì)細(xì)菌做出反應(yīng)的淋巴細(xì)胞。這些“防守隊(duì)員”對(duì)人體內(nèi)正常的微生物居民和不受歡迎的入侵者都會(huì)做出反應(yīng)，但反應(yīng)不盡相同。淋巴細(xì)胞會(huì)記住常見(jiàn)的可疑細(xì)菌，并予以圍堵打擊，它們也會(huì)區(qū)分哪些細(xì)菌需要溫柔對(duì)待。
      你的胃壁里同樣有自己的淋巴細(xì)胞：B細(xì)胞可以產(chǎn)生抗 體.T細(xì)胞可以整體指揮完整的免疫反應(yīng)。但是，正如你的肱二頭肌收縮的時(shí)候、肱三頭肌就舒張，不同的免疫細(xì)胞可能會(huì)具有截然相反的功能。它們可能起到激活作用，也可能起到抑制作用。有些T細(xì)胞主要引起炎癥反應(yīng)，而另外一些，被稱為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，則發(fā)揮調(diào)節(jié)或者抑制炎癥反應(yīng)的作用。我們并不希望任何微小的沖突都升級(jí)成為全面的戰(zhàn)役——那樣對(duì)我們自己的破壞性也太大。我們需要一支警力來(lái)調(diào)控軍隊(duì)，就像軍事警察維持部隊(duì)里的秩序那樣。這正是調(diào)節(jié)性T細(xì)施的一項(xiàng)功能，它和激活性T細(xì)胞分布在胃壁里。一旦幽門螺桿菌在人體內(nèi)定居，胃壁里的淋巴細(xì)胞自然會(huì)對(duì)它們做出反應(yīng)——這正是病理學(xué)家發(fā)現(xiàn)“胃炎”的證據(jù)。與不含幽門螺桿菌的胃相比，含有幽門螺桿菌的胃里有著更多的淋巴細(xì)胞，以及更多的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。它們?cè)谀抢镒鲋鼈兊墓ぷ鳌_地調(diào)控著免疫反應(yīng)。
      因此，病理學(xué)家觀察到的胃炎并不總是壞事，這算得上是“范式轉(zhuǎn)移"(paradigm shift).我相信，正是棲息在胃部的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞幫助人體免受哮喘或過(guò)敏癥的困擾。病理學(xué)家及醫(yī)生需要意識(shí)到胃部的“炎癥反應(yīng)”是正常的。它當(dāng)然會(huì)給我們帶來(lái)胃潰瘍或胃癌，但是它也有生物學(xué)上的好處。關(guān)于后者.我們最近才認(rèn)識(shí)到。
      在瑞士，由安妮-馬勒博士(Dr. Anne Mueller)領(lǐng)銜的研究小組通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)，試圖理解幽門螺桿菌引起的免疫反應(yīng)所具有的重要性。他們的工作表明幽門螺桿菌對(duì)哮喘具有抑制作用。馬勒和她的同事們通過(guò)向肺里噴灑氣霧型過(guò)敏原引發(fā)小鼠中的哮喘癥。他們發(fā)現(xiàn)，如果小鼠攜帶有幽門螺桿菌，它們對(duì)過(guò)敏的反應(yīng)會(huì)有所減輕。只有活的幽門螺桿菌才具有這種保護(hù)作用，給小鼠攝入滅活的細(xì)菌則沒(méi)有這種益處。此外，在幼年階段感染了幽門螺桿菌的小鼠比成年階段才受其感染的小鼠受到的保護(hù)作用更強(qiáng)。這些發(fā)現(xiàn)與人類中的流行病學(xué)觀察一致。它們表明，大多數(shù)幽門螺桿菌引起的、使宿主免患哮喘的保護(hù)作用發(fā)生在生命早期。
      馬勒小組后續(xù)的小鼠實(shí)驗(yàn)表明，幽門螺桿菌與胃壁內(nèi)的樹突狀細(xì)胞相互作用，引起免疫系統(tǒng)派遣出調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，于是改變了免疫系統(tǒng)的功能。幽門螺桿菌是何等的狡猾！調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可以抑制免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，使得這些細(xì)菌免遭清洗。但是對(duì)我們來(lái)說(shuō)，它同時(shí)也抑制了過(guò)敏反應(yīng)，正如馬和她的同事在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的那樣。
      雖然這個(gè)理論目前鮮有人知，但是它完全符合演化理論與生理學(xué)的道理。此外，流行病學(xué)、細(xì)胞組織學(xué)的實(shí)驗(yàn)提供了一致的證據(jù)：幽門螺桿菌激活的免疫細(xì)胞可以抑制哮喘。另外，幽門螺桿菌與蟑螂或者豚草并沒(méi)有什么關(guān)聯(lián)。實(shí)際上，在早期生活中接觸到的這些細(xì)菌可以幫助免疫系統(tǒng)認(rèn)識(shí)它們，以后再次遇到它們的時(shí)候不至于引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。而且，這種關(guān)系可能不只局限于幽門螺桿菌，其他的細(xì)菌可能也在消失，同時(shí)消失的還有依賴于它們的免疫細(xì)胞。幽門螺桿菌可能是那只領(lǐng)頭羊，甚至可能是一切疾病的罪魁禍?zhǔn)住?我們目前尚不清楚真相到底是什么，不過(guò)我們可以確定的是，這些世代傳承的寄居者正在迅速消失，這也許足以解釋越來(lái)越多的哮喘病。

網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)載《消失的微生物》作者馬丁?布萊澤。