消失的微生物 第十四章 再論現(xiàn)代疾病 第二節(jié)
發(fā)布人：奧姆龍 時(shí)間：2021-03-16 閱讀：1613
隨著吉尼亞長(zhǎng)大，她患上了輕微的哮喘，并對(duì)某些食物過(guò)敏，包括對(duì)芒果皮的嚴(yán)重過(guò)敏。但是總體上，哮喘不是大礙，只要注意避免接觸芒果，就沒(méi)有其他問(wèn)題。
如果吉尼亞過(guò)世的祖母知道了后來(lái)的故事八成會(huì)說(shuō)她孫女是一個(gè)偉大的人道主義者。吉尼亞在少女時(shí)代就到拉丁美洲旅行、工作、學(xué)習(xí)，幫助欠發(fā)達(dá)地區(qū)的人們。自然而然的，鑒于她的旅行經(jīng)歷和她的居住、飲食條件，她曾數(shù)次染上了痢疾。這種疾病被旅行人士和醫(yī)生稱為水土不服或者蒙特祖瑪?shù)膹?fù)仇（Montezuma's revenge） o有時(shí)候這些病情會(huì)持續(xù)數(shù)周。有好幾次，她患上了一種由賈第鞭毛蟲(chóng)（Giardia, 一種原始動(dòng)物）引起的相當(dāng)痛苦的腸道感染。這種感染往往都用甲硝哩抗生素（Flagyl）來(lái)治療。甲硝唑雖然常用于治療腸道感染，但是作用范圍卻不止是賈第鞭毛蟲(chóng)，它對(duì)腸道里的所有微生物都有影響。在2008?2009年，吉尼亞曾四次服用了甲硝唑，但是她的腹痛并未好轉(zhuǎn)，反而更加頻繁。
2009年，結(jié)束了在厄瓜多爾的工作之后，吉尼亞再次服用了一個(gè)療程的甲硝唑。這次她的腹痛更厲害了，而且不斷地拉肚子。這整整持續(xù)了好幾個(gè)月。血液檢測(cè)表明她患有貧血，而且對(duì)某些維生素吸收不良。這個(gè)時(shí)候，她必須回到波士頓法學(xué)院就讀。一天晚上，吉尼亞舊病復(fù)發(fā)，她不得不去馬薩諸塞州醫(yī)院的急診室接受治療。那里的醫(yī)生認(rèn)為她可能得了急性闌尾炎，但是幸運(yùn)的是在他們準(zhǔn)備動(dòng)手術(shù)之前, 她的癥狀有所好轉(zhuǎn)。
女兒的狀況讓我心急如焚。在世界各地，我都有專攻胃腸道問(wèn)題或旅行常見(jiàn)疾病的醫(yī)生同事。我找了好幾位特別優(yōu)秀的醫(yī)生來(lái)給吉尼亞診斷，但是我們都無(wú)法確定她的病根。我們抽取了她的血樣檢測(cè)乳糜瀉，因?yàn)樗陌Y狀很像這種胃腸道疾病，但是診斷結(jié)果表明她并沒(méi)有這種毛病。
乳糜瀉患者其實(shí)是對(duì)小麥（也包括大麥和燕麥）中的主要蛋白質(zhì)一一谷蛋白（俗稱面筋）過(guò)敏。即使是極少量的谷蛋白，都會(huì)引起免疫系統(tǒng)攻擊小腸內(nèi)部正常的細(xì)胞。換句話說(shuō)，免疫系統(tǒng)將谷蛋白視為一種致命的入侵者，而不是我們的食物。乳糜瀉的典型癥狀包括腹痛、腹瀉、胃氣脹、四肢乏力。即使患者連續(xù)數(shù)月避免谷蛋白，只要再次接觸，這些癥狀都會(huì)馬上復(fù)發(fā)。乳糜瀉的發(fā)病率近幾十年里迅速攀升，與1950年相比，患者已經(jīng)增長(zhǎng)了 3倍多。在2009年，吉尼亞進(jìn)行了一次小腸上部?jī)?nèi)窺鏡觀察， 并取樣進(jìn)行乳糜瀉診斷。又一次，診斷結(jié)果顯示正常。與此同時(shí)，她的癥狀仍在持續(xù)。這已經(jīng)持續(xù)一年多了。她憔悴不堪。
一個(gè)朋友建議說(shuō)，她可能是食物過(guò)敏。于是，在2010 年5月，我?guī)グ菰L我的另外一個(gè)醫(yī)生朋友，伯納德?若迪?費(fèi)根鮑姆（Dr. Bernard Rardi Feigenbaum）,他是治療過(guò)敏癥的一流專家。雖然她的測(cè)試結(jié)果正常，但是伯納德認(rèn)為她可能確實(shí)患有乳糜瀉。有時(shí)候，那些患有非典型疾病的人是無(wú)法檢測(cè)岀來(lái)的。我覺(jué)得這有道理，因?yàn)樵S多患者的癥狀往往都與教科書(shū)上寫的不一致。在我的從醫(yī)生涯里，我也寫過(guò)、編過(guò)教科書(shū)。我們盡最大努力涵蓋這些疾病的核心癥狀，但是實(shí)際上疾病的形式真是五花八門，而一位優(yōu)秀的醫(yī)生必須對(duì)這種多樣性有所預(yù)期（順便說(shuō)一句，這也是把醫(yī)學(xué)教材當(dāng)成烹飪手冊(cè)的最大危險(xiǎn)之一：人們不再思考、不再探究、不再分析，而只是盲目遵守教條)。
伯納德建議吉尼亞開(kāi)始避開(kāi)一切含有谷蛋白的飲食，看是否會(huì)緩解癥狀。她馬上照辦，癥狀很快就消失了。好幾個(gè)月以來(lái)，她第一次不再感到腹痛。不幸的是，患有乳糜瀉的人們面臨著一個(gè)嚴(yán)重的挑戰(zhàn)：谷蛋白幾乎無(wú)處不在。一天晚上，劇痛重新降臨。她意識(shí)到她在一個(gè)餐廳里吃了醬油，從此，她知道了醬油里也會(huì)含有谷蛋白。
在那以后，她小心地避免谷蛋白，愉快地度過(guò)了一個(gè) 月。直到有一天，她從外地旅行回到波士頓的時(shí)候，在一家 快餐店點(diǎn)了一份炸薯?xiàng)l。不到一個(gè)小時(shí)，她再次腹痛難忍。 后來(lái)，她了解到這些炸薯?xiàng)l里也含有谷蛋白。
現(xiàn)在，吉尼亞對(duì)于她的飲食格外小心，自從炸薯?xiàng)l事件之后幾乎再也沒(méi)有遇到過(guò)麻煩。作為一名科學(xué)家，我無(wú)法證明吉尼亞患有乳糜瀉，但是她的癥狀高度吻合，而且最近的血液檢測(cè)表明她體內(nèi)有高濃度的谷蛋白抗體一一這還是第一次發(fā)現(xiàn)。在她的整個(gè)故事里，最令我感興趣的是她幼年攝入的阿莫西林，以及為治療“賈第鞭毛蟲(chóng)”感染而使用的甲硝哩。在我看來(lái)，這暗示著，早年對(duì)她體內(nèi)微生物的干擾引起了她的哮喘和芒果過(guò)敏。后來(lái)，甲硝哩成了壓垮駱駝的最后一根稻草，清除了她腸道里的某些微生物。這些微生物本來(lái)可以使得免疫系統(tǒng)不對(duì)某些過(guò)敏原起反應(yīng)，包括谷蛋白。
不久前，一批研究乳糜瀉的同行們向我求助，請(qǐng)我?guī)退麄兎治鲈谌鸬洳杉囊慌鷶?shù)據(jù)。卡爾-馬瑞德(Karl Marild)與喬納森?路得維格森(Jonas Ludvigsson)醫(yī)生獲得了數(shù)千名乳糜瀉患者、類似乳糜瀉癥狀的患者(我稱之為疑似乳糜瀉，可能就像吉尼亞的情況）以及健康對(duì)照組的病歷。此外，他們還有全國(guó)范圍內(nèi)的醫(yī)藥記錄。核心發(fā)現(xiàn)是：與健康人相比，那些最近患上乳糜瀉的人們?cè)谶^(guò)去幾個(gè)月里服用過(guò)抗生素的比例要40%。這個(gè)結(jié)論對(duì)確診為乳糜瀉的患者以及疑似乳糜瀉（60%?90%的可能性）的患者都成立一一不分男女、年齡、抗生素種類。對(duì)那些多次攝入抗生素的人們，該比例要更高。對(duì)這種類型的疾病研究，如同糖尿病研究，結(jié)果的一致性非常重要。這表明它們不是孤例。在我看來(lái)，最有意思的是，甲硝唑（吉尼亞多次服用的抗生素）對(duì)腸道微生物具有較強(qiáng)的作用，而且與乳糜瀉的相關(guān)性最強(qiáng)。與那些最近未曾服用過(guò)抗生素的對(duì)照組相比，服用了甲硝唑的人們患上乳糜瀉的概率要高一倍。
當(dāng)然,必須聲明，這些研究?jī)H僅喑示了抗生素使用與乳糜瀉相關(guān)。我們甚至不知道那些從醫(yī)生那里拿到了抗生素的人們是否當(dāng)真服用了它們，我們假定人們確實(shí)這么做了，無(wú)論他們事后是否患了乳糜瀉。我們也沒(méi)有證明“何為因，何為果”——一種可能是直接的因果關(guān)系，服用抗生素引起了乳糜瀉；另外一種可能性是反向因果，即乳糜瀉導(dǎo)致了更多的抗生素使用——醫(yī)生在并不明了患者所患何病的情況下，就給那些乳糜瀉患者開(kāi)了抗生素。目前，我們無(wú)法證實(shí)或者證偽任何可能，但是顯然，第一種可能性與我們的工作以及吉尼亞的案例都吻合。
接下來(lái)，我又受邀參加了針對(duì)乳糜瀉的另外一項(xiàng)研究。同樣的專家組，這次是由哥倫比亞大學(xué)的本?萊博沃（Ben Lebwohl）醫(yī)生領(lǐng)銜。核心問(wèn)題是：胃部幽門螺桿菌的存在是否與乳糜瀉有關(guān)？我們知道，在幽門螺桿菌消失的同時(shí)，
乳糜瀉也在愈發(fā)普遍。這是否暗示了幽門螺桿菌可以保護(hù)宿 主免得乳糜瀉？如果幽門螺桿菌存在，它們幾乎總是在生命早期獲得，遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于乳糜瀉發(fā)病的時(shí)候。我們也知道，幽門螺桿菌可以招募調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，從而抑制免疫或者過(guò)敏反應(yīng)。那么，幽門螺桿菌的消失是否也助長(zhǎng)了乳糜瀉呢？
為了回答這個(gè)問(wèn)題，哥倫比亞大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)與得克薩斯州的一個(gè)大型國(guó)家實(shí)驗(yàn)室里的醫(yī)生們聯(lián)合起來(lái)，研究了因各種原因進(jìn)行過(guò)胃腸道上端內(nèi)窺鏡觀察的患者，總數(shù)超過(guò)13. 6萬(wàn)人。作為這些常規(guī)分析的一部分，病理醫(yī)生也會(huì)在胃部活體組織樣本里尋找幽門螺桿菌，并在十二指腸里鑒定炎癥反應(yīng)。鑒于乳糜瀉的癥狀可以通過(guò)顯微鏡觀察十二指腸發(fā)現(xiàn)，萊博沃醫(yī)生與他的同事們意識(shí)到，他們找到了將乳糜瀉與幽門螺桿菌關(guān)聯(lián)起來(lái)的鑰匙。那些攜帶有幽門螺桿菌的人們患有乳糜瀉的比例是更高，還是更低，抑或正常呢？由于這項(xiàng)研究在美國(guó)進(jìn)行，幽門螺桿菌的整體比例非常低。盡管如此，它們?cè)诰哂腥槊訛a癥狀的患者里的比例只有 4.4%,低于正常人的8.8%。由于研究樣本的數(shù)量巨大，我 們可以進(jìn)一步檢驗(yàn)來(lái)自不同州的樣本情況。在樣本來(lái)源的37 個(gè)州里，我們都發(fā)現(xiàn)了同樣的關(guān)系。幽門螺桿菌與乳糜瀉之間這種相互依賴的關(guān)系在不同性別、不同年齡組之中都存在。這種一致性暗示著它們具有生物學(xué)上的顯著意義。
有可能，乳糜瀉疾病的增加是因?yàn)槟切┛刂浦^(guò)敏反應(yīng)的微生物在消失。胃部細(xì)菌（幽門螺桿菌）以及某些腸道細(xì)菌（那些對(duì)甲硝哩或者其他抗生素敏感的細(xì)菌）可能對(duì)抑制乳糜瀉發(fā)揮了作用。攜帶有幽門螺桿菌的人仍然可能患上乳糜瀉，但是可能性要更低。此外，剖宮產(chǎn)出生的人們患上乳糜瀉的概率要更高。只有知道了這些，有朝一日，我們才能知道是哪些微生物在保護(hù)著我們。為了避免或者治療乳糜瀉，我們需要做的就是防止這些微生物的損失，或者重新引 入它們。
微生物多樣性喪失引起的另外一種癥狀稱為炎癥性腸道疾病(inflammatory bowel disease, IBD),這是一種慢性、易復(fù)發(fā)的腸道綜合征。炎癥性腸道疾病主要體現(xiàn)為兩種類型：潰瘍性腸炎和克羅恩病。二者有部分重合之處，但是病理學(xué)特征完全不同。潰瘍性腸炎的影響局限在結(jié)腸，特別是在腸壁最表層的細(xì)胞里。患者往往會(huì)直腸出血，伴有嚴(yán)重的腹瀉、體重減輕，以及貧血。這種疾病非常惡劣，可能會(huì)徹底摧毀患者的生活。更糟糕的是，時(shí)間久了，它們還有癌變的風(fēng)險(xiǎn)。我最好的一個(gè)朋友一直為潰瘍性腸炎所苦——不過(guò)10年前，他選擇了切除結(jié)腸。這是一個(gè)明智的決定。當(dāng)時(shí)他的病情已經(jīng)失去了控制，而且，30多年的結(jié)腸發(fā)炎大大增加了他患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)在，他體內(nèi)裝著一個(gè)袋子，稱為“結(jié)腸痿袋”一一這替代了結(jié)腸的功能。雖然這并不理想，他自己也不介意拿它自嘲，但是他卻免受了腸道疾病的苦惱?，F(xiàn)在我們?cè)偃サ巧?，他爬得比我還快。
克羅恩病則可能涉及整個(gè)胃腸道——某些部分成片成片地發(fā)炎，留下疤痕，這稱為纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致小腸梗阻。雖然潰瘍性腸炎很早就為人所知，克羅恩病直到1932年才由紐約的博瑞爾?克羅恩醫(yī)生描述，并以他的姓來(lái)命名。是我們之前忽視掉它了呢，還是說(shuō)克羅恩病到20世紀(jì)才出現(xiàn)？ 我們也不清楚它的病因?yàn)楹?。不過(guò)，我們知道的是，這種疾病近年來(lái)在發(fā)達(dá)國(guó)家和日漸工業(yè)化的發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率逐 年攀升。
顯然，腸道微生物參與了炎癥性腸道疾病的發(fā)作———證 據(jù)在于幾乎所有的小鼠疾病模型都表明腸道微生物是結(jié)腸炎發(fā)生的必要條件。這些疾病時(shí)好時(shí)壞，抗生素往往都可以幫助人們度過(guò)危機(jī)。盡管如此，我們?nèi)匀徊恢牢⑸飳?duì)這些疾病是起了主要作用還是次要作用。更重要的一個(gè)問(wèn)題是，為什么炎癥性腸道疾病的發(fā)病率越來(lái)越高？
2011年，丹麥的一組研究人員報(bào)道了他們的研究——該研究涉及了1995?2003年在丹麥出生的577627名兒童 （不含雙胞胎）。他們研究了這些孩子的醫(yī)療記錄，并評(píng)估他們?cè)谠缒昊忌涎装Y性腸道疾病的風(fēng)險(xiǎn)。研究人員跟蹤研究了這些孩子近6年，總共獲得了超過(guò)300萬(wàn)份醫(yī)療記錄。如此大規(guī)模的研究為觀察小概率現(xiàn)象提供了機(jī)會(huì)。
其中117名兒童患上了炎癥性腸道疾病。他們第一次接 觸醫(yī)療系統(tǒng)（無(wú)論是在診所、急診室，還是醫(yī)院）的平均年 齡是3歲零5個(gè)月。對(duì)于炎癥性腸道疾病來(lái)說(shuō)，這算非常早 了，因?yàn)檫@種病的發(fā)病高峰往往比這要晚一些?？梢灶A(yù)測(cè)， 若是研究人員跟蹤調(diào)查這些兒童更久些，發(fā)現(xiàn)的病例將會(huì)多 得多。盡管如此，研究人員還是可以尋找相關(guān)性，甄別出這 些兒童在患病之前都接觸過(guò)什么。與健康的兒童相比，這些 患上了炎癥性腸道疾病的孩子服用過(guò)抗生素的比例要高出 84%。此外，那些服用過(guò)抗生素的兒童患上克羅恩病的概率 要比其他兒童高3倍。他們攝入抗生素的次數(shù)越多，患病概 率越大。研究人員計(jì)算發(fā)現(xiàn)，每次抗生素使用都會(huì)使得患上 克羅恩疾病的比例高出18%。也就是說(shuō)，那些接受了7次以上抗生素使用的兒童患上克羅恩病的概率比那些沒(méi)有接觸過(guò)抗生素的兒童要大7倍。
這些數(shù)據(jù)令人警醒，而且與其他研究結(jié)果吻合。比如，加拿大進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，出生第一年接受過(guò)抗生素的孩子比正常兒童患上哮喘的概率要高一倍。但是，你的醫(yī)生什么時(shí)候告訴過(guò)你，孩子們服用抗生素會(huì)增加他們患上炎癥性腸道疾病或者哮喘的風(fēng)險(xiǎn)？從來(lái)沒(méi)有。不過(guò)，在最近一次關(guān)于微生物群系的學(xué)術(shù)會(huì)議上，一位與會(huì)的醫(yī)生建議我們應(yīng)當(dāng)給所有的抗生素都加上一個(gè)黑框警示，用粗體字印在紙條上，附在處方里——該藥有風(fēng)險(xiǎn)，使用需謹(jǐn)慎。
在本書(shū)的前面幾章，我討論過(guò)我們就哮喘所做的一些研究。一些其他癥狀也與哮喘相關(guān)，包括花粉癥和濕疹，后者又稱為特應(yīng)性皮炎。花粉癥包括了對(duì)多種環(huán)境因子的過(guò)敏反應(yīng)，比如花粉、貓的皮垢屑、玫瑰。它也稱為過(guò)敏性鼻炎，引起噴嚏或鼻竇疾病。濕疹表現(xiàn)為皮膚起紅斑，或者皮膚干燥并起鱗癬。在兒童身上，頭皮、面部、胸部往往是重災(zāi)區(qū)，但是它們也可能遍布周身。
近年來(lái)，花粉癥和濕疹的發(fā)病率都急劇提高，與哮喘的增量幾乎不相上下。事實(shí)上，許多一開(kāi)始患有濕疹的兒童后來(lái)也患上了哮喘（即所謂的“難免得哮喘”），或者他們同時(shí)患有這三種疾病。僅在美國(guó)，目前就有數(shù)百萬(wàn)兒童感染了這些現(xiàn)代疾病。如同先前討論過(guò)的，越來(lái)越多的證據(jù)表明，缺失幽門螺桿菌助長(zhǎng)了這些疾病在兒童里的蔓延。不過(guò)，其他微生物的消失也可能對(duì)此產(chǎn)生了影響。
網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)載《消失的微生物》作者馬丁?布萊澤。