消失的微生物 第十四章 再論現(xiàn)代疾病 第三節(jié)
發(fā)布人：奧姆龍 時間：2021-03-16 閱讀：1507
最近我開始琢磨一個可能的原因。還記得，幾乎所有的 抗生素都會促進養(yǎng)殖場動物的生長一一無論它們攝入的是青霉素、四環(huán)素還是大環(huán)內(nèi)酯類藥物。這引起我思考，這些抗生素在我們?nèi)梭w內(nèi)是否也或多或少發(fā)揮著類似的功能？不過，即使不同抗生素引起的效果不同，那又怎么樣呢？事實上，為什么它們應當一樣呢？我們知道，各大類型的抗生素對不同的微生物有不同的殺滅效果。在我們的小鼠實驗里，我們持續(xù)地觀察到，泰樂菌素（一種大環(huán)內(nèi)酯類藥物）比青霉素類的效果更強。我們之所以選擇這兩類藥物——大環(huán)內(nèi)酯類及青霉素類（這是內(nèi)酰胺類藥物的一種）——正是因為它們在兒童使用的抗生素里占了80%以上。過去，兒童使用的大環(huán)內(nèi)酯類藥物主要是紅霉素。與青霉素類的阿莫西林相比，紅霉素針對一些重要病原體的效果不夠強，而且常常引起惡心、嘔吐等副作用。1991年，兩種新型的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在美國上市了：克拉霉素和阿奇霉素。它倆在許多方面都要比紅霉素優(yōu)越，因此很快就取代了后者。阿奇霉素是長效作用藥物，服用幾片，藥效就可以持續(xù)一周。生產(chǎn)商意識到了它的巨大價值，并創(chuàng)造了Z-pak (在中國的商品名為希舒美)，幾片藥就可以組成一張獨立的處方，足夠一整個抗生素療程。簡單、有效，而且名字朗朗 上口、易于識別。
在獲批上市的前一年，1990年，Z-pak的使用率幾乎為 0。到了 2010年，我能找到的最新數(shù)據(jù)表明，它的使用量已經(jīng)攀升到了 6000萬例。目前在美國，阿奇霉素是銷量最好的抗生素，甚至超過了阿莫西林。這意味著，每年平均有約 1/5的美國人服用了一個療程的阿奇霉素。
在2010年，超過1000萬例的阿奇霉素開給了不到18 歲的少年，其中接近200萬例給了 2歲以下的孩子。
作為一種發(fā)明不足25年的藥物，阿奇霉素在醫(yī)學界中占據(jù)了相當驚人的地位。在此期間，大量的流行病愈演愈烈。是否可能，這些新型的高效大環(huán)內(nèi)酯類藥物助長了這些疾??？對我來說，這只是一種直覺，但是我們的小鼠實驗結(jié)果與此吻合。而且，美國疾病控制中心所作的抗生素使用分布圖也令我將懷疑的目光投向了大環(huán)內(nèi)酯類藥物。有趣的是，大環(huán)內(nèi)酯類藥物的使用程度與肥胖病的地理分布相吻合——那些使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物最多的州也是肥胖癥發(fā)病最高的州。
此外，還有自閉癥。這種病令無數(shù)家長聞之色變，而且它的發(fā)病率還在持續(xù)攀升。在1943年，當列歐?坎納(Leo Kanner)醫(yī)生第一次描述這種疾病的時候，它還非常罕見。如今，大約1.1%的兒童患有自閉癥或者泛自閉癥(autism spectrum disorder, ASD)O這固然不能排除誤診的可能，但是僅僅是誤診并不足以解釋自閉癥大規(guī)模的增長。即使將診斷標準的差異也考慮在內(nèi)，從1960年至今，這種疾病的發(fā)病率仍然增長了 4倍。
自閉癥的癥狀范圍很廣,程度不一。輕者不影響正常生活，重者完全無法自理。究其本質(zhì)，自閉癥患者大腦內(nèi)的神經(jīng)連接與正常人不同，因此，他們?nèi)狈εc他人交流、理解一些細微的差別及非語言信號的能力。年幼的孩子正需要這些能力來學習解讀社交情境，而且隨著他們進入青春期與成人期，這些技能愈發(fā)重要。自閉癥患者恰恰缺乏這些能力，因此無法完成許多復雜的人際活動。
如同許多現(xiàn)代疾病，自閉癥的肇因并不清楚。目前有許多理論試圖解釋自閉癥病例的增多，包括食物、飲用水、空氣中的毒素、孕婦接觸了某些化學物質(zhì)或者殺蟲劑，以及父親具有某些特定的遺傳特征。但是沒有人知道究竟是怎么回事——有如此之多的理論試圖解釋它，這本身就表明了它有多么的神秘。
我的理論依據(jù)基于如下事實：腸道微生物參與了早期的大腦發(fā)育。
你的腸道包含了1億多個神經(jīng)元——差不多與大腦中的神經(jīng)元數(shù)目在同一數(shù)量級——它們或多或少地獨立于大腦而運行。這些神經(jīng)元組成了兩張網(wǎng)狀層，鑲嵌在你的消化道的肌肉之間，參與消化道內(nèi)食物的混合及運輸，使消化過程得以順利進行。盡管這些神經(jīng)元的信號直接傳遞到你的大腦, 但它們同樣可以感受你腸道里的活動——通常是些簡單的信號，比如是否脹氣。腸壁內(nèi)有豐富的神經(jīng)網(wǎng)絡通過迷走神經(jīng)直接向大腦傳遞神經(jīng)信號。最近一系列在嚙齒動物中進行的 研究，發(fā)現(xiàn)這種自下（腸道）往上（大腦）的信號傳遞可以影響認知發(fā)育和情緒。
作為腸道神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，這些神經(jīng)元經(jīng)常接觸腸道里的微生物，它們之間有著大量的交流。大腦一腸道交互作用非常有趣——腸道中有一些細胞可以分泌一種叫作血清素（serotonin）的神經(jīng)遞質(zhì)，而后者，就目前所知，參與了學習、情緒以及睡眠的調(diào)控。我們曾經(jīng)以為血清素都是在大腦里合成、傳遞的，但事實上，你體內(nèi)80%的血清素都是由腸道內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞合成的。而且，腸道內(nèi)的細菌也與這些神經(jīng)內(nèi)分泌細胞有所交流——這種交流可以通過直接作用，也可以通過細菌招募的炎癥細胞間接作用。這是一場生生不息的對話。腸道里的許多微生物還會合成大腦行使正常功能所必需的化合物，神經(jīng)節(jié)苷脂就是其中一種——這是一種類似于碳水化合物的小分子，神經(jīng)細胞用它來合成細胞膜。
現(xiàn)在，考慮一下兒童服用抗生素的時候發(fā)生了些什么吧。倘若那些負責合成神經(jīng)節(jié)昔脂或血清素的細菌群體受到了干擾，大腦的發(fā)育也會因此受到影響。腸道微生物與腸道內(nèi)壁以及大腦之間的“對話”也許仍然在繼續(xù)，使用的“語言”卻可能錯亂了。在成人體內(nèi)，這或許不是什么大問題，但若是一個大腦尚在快速發(fā)育期的新生兒或者年幼的兒童呢？我們目前尚不清楚這其中的因果關聯(lián)，但是有大量的研究顯示，自閉癥患兒體內(nèi)的血清素水平紊亂了。
我們已知抗生素影響了代謝系統(tǒng)（例如肥胖）及免疫系統(tǒng)(例如哮喘或1型糖尿病)的發(fā)育，因此，不難聯(lián)想到，它們可能也同樣影響了大腦復雜的發(fā)育過程。這是一個關鍵的研究領域，我們實驗室已經(jīng)開始著手這方面的研究。
微生物群系的改變與現(xiàn)代疾病之間有許多關聯(lián)，而它與激素的關聯(lián)目前仍囿于理論，尚待實驗證實?？股赜绊懥撕蔂柮?，特別是雌激素。20世紀50年代末，口服避孕藥剛開始使用的時候，人們就注意到了這種關聯(lián)。那些服用避孕藥的女性如果同時接受抗生素治療，往往會大出血，月經(jīng)周期也會紊亂。人們很快發(fā)現(xiàn)，她們的雌激素水平大大降低了。抗生素是怎么影響雌激素的呢？也許你已經(jīng)猜到了：微 生物參與了這個過程。
人體產(chǎn)生的雌激素一一無論男女都會分泌雌激素、》“，當然在女性之中含量更高——隨血液進入肝臟。在肝臟里，雌激素會被修飾，這意味著肝臟細胞為它們添加了另外一種化合物，往往是一種糖類。然后，這些修飾過的雌激素被肝臟分泌到膽汁里，并隨著膽汁進入了腸道。如果在腸道里沒有受到任何干擾的話，這些“多余的”雌激素就會被排出體外。
不過，這些修飾之后的雌激素在經(jīng)過腸道的時候可能會遇到以此維生的微生物。這些細菌可以輕易地切除掉這些糖類為自己所用，而留下未修飾的雌激素(naked estrogen )o 這樣的雌激素很容易被腸道細胞吸收，因而最終又回流到肝臟。因此，腸道內(nèi)雌激素的命運取決于它們是否會遇到以之維生的細菌。這些細菌是否存在便決定了雌激素的命運：要么留在體內(nèi)，要么排出體外。
因此，腸道微生物的組成及代謝能力對雌激素的水平有重要影響。克勞迪婭?柏拉特爾(Claudia Plottel)醫(yī)生和我將這些影響雌激素的微生物稱為“雌性波羅蜜（eslrobo- lome）”一個重要的問題是，今天的雌性波羅蜜是否發(fā)生了變化，如果是，這是否也受到了抗生素的影響。雖然目前我們還不知道這些問題的答案，但是我們知道的事實是，女孩子月經(jīng)初潮的年齡越來越早。此外，現(xiàn)代年輕女性的胸部比上一代的更豐滿；越來越多的女性開始被不育癥困擾；而且乳腺癌的比例也在增加。當然，這里的每一個事端都可能有多種因素參與導致，但是整體的雌激素代謝的變化，或者不同雌激素類型（人體內(nèi)至少有15種亞型）相對比例的變化，可能是其中一項重要的因素。
至于乳腺癌，在20多年前，研究人員就鑒定出了兩種人類基因的突變，BRCA1與BRCA2,它們顯著地增加了乳腺癌的發(fā)病率。那些攜帶有一個或兩個這種基因的女性發(fā)病率特別高（比其他人高出50%）。但是在BRCA陽性的女性里，1940年之后出生的人比1940年之前出生的人的發(fā)病年齡要早得多。這意味著，發(fā)生改變的是某些環(huán)境因素，而不是基因本身。此時此刻，改變了的雌性波羅蜜是否參與了這個過程尚有待證實，但是我們實驗室已經(jīng)開始做這方面的努力。
重申我的核心觀點：在人類與體內(nèi)微生物的漫長演化過程中，我們和它們作為一個整體共同發(fā)育，它們參與了我們的代謝、免疫以及認知方面的發(fā)育過程。但是目前,這些微生物卻受到了前所未有的挑戰(zhàn)?？赡苡腥擞X得我把一切都怪罪到抗生素與其他現(xiàn)代醫(yī)學實踐頭上有失公允，但是，實際上，我僅僅是指岀了那些在20世紀下半葉里迅速增多的疾病，以及我們同期所釆取的一些醫(yī)學操作。事實上，它們完全有可能都有各自獨立的原因——但是，同樣無法排除的是，可能有某一項原因助長了所有的疾病，使得許多人從臨床沉默階段(clinically silent stage)進入了明顯的發(fā)病期。這就好比，一旦銀行賬戶里存款不足，那么任何新的開支都將是透支。我相信，在兒童發(fā)育階段微生物群系的改變是問題的關鍵。正如我們5年前猜想的那樣，上一代人發(fā)生的改變在下一代里會引起嚴重的后果。
與此同時，我們正在卷入一種更加糟糕的局面——我稱之為“抗生素的冬天氣這是受蕾切爾?卡森的杰作《寂靜的春天》啟發(fā)而做的一個類比：她預見了殺蟲劑的使用引起了鳥類的滅絕，現(xiàn)在，我們可能正在另一條類似的軌道上滑向災難。
網(wǎng)絡轉(zhuǎn)載《消失的微生物》作者馬丁?布萊澤。